Genetyczna podatność na zakażenia S. aureus
Pewne czynniki ryzyka predysponują do ciężkich zakażeń S. aureus, ale można je uznać za wyjaśnienie zaledwie kilku przypadków. W związku z tym zespół projektu HGB-StIC zamierzał ustalić czynniki genetyczne, które mogą predysponować ogólnie zdrowe osoby do ciężkich zakażeń odgronkowcowych. Badania przeprowadzono dzięki wsparciu otrzymanemu w ramach działania „Maria Skłodowska-Curie”. „Problem oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe, z którym mierzy się nasze społeczeństwo, wymaga zastosowania metody stanowiącej innowacyjne połączenie praktyki klinicznej i nauk podstawowych”, podkreśla Andras Spaan, stypendysta działania „Maria Skłodowska-Curie”. Spaan i jego zespół zamierzali zbadać podłoże genetyczne ciężkich zakażeń bakteryjnych występujących u ludzi oraz opisać oddziaływania gospodarz–patogen na poziomie cząsteczek, komórek, tkanek i całego organizmu. W tym celu zastosowali połączenie nowoczesnych technik genetycznych i szczegółowych badań funkcjonalnych.
OTULIN: enzym wpływający na odporność
Spaan szukał wspólnych cech genetycznych u pacjentów z niewyjaśnioną, zagrażającą życiu chorobą wywołaną przez gronkowcowe. Zespół odkrył zwiększenie liczby heterozygotycznych wariantów genu OTULIN w całym genomie takich chorych. OTULIN to enzym kodowany przez gen znajdujący się na krótkim ramieniu chromosomu 5. Jest on negatywnym regulatorem szlaku sygnałowego NF-κB, który oddziałuje na nieswoistą i swoistą odpowiedź immunologiczną, pośrednicząc w reakcji zapalnej. Dwualleliczne mutacje genu OTULIN wywołują chorobę autozapalną o wczesnym początku. U pacjentów z heterozygotycznymi mutacjami genu OTULIN, które opisał Spaan, występowała zagrażająca życiu martwica skóry lub płuc. Choroba, wywoływana zwykle przez zakażenie S. aureus, pojawiała się w okresie dojrzewania i później.
OTULIN jako nowa determinanta chorób wywoływanych przez gronkowcowe
Utrata jednej funkcjonalnej kopii genu OTULIN prowadzi do haploinsuficjencji, czyli sytuacji, gdy ilość enzymu produkowanego przez gen funkcjonalny jest niewystarczająca. Wyniki badania, któremu przewodził Spaan, sugerują, że u ludzi z chorobą genetyczną nazywaną zespołem delecji 5p (lub zespołem kociego krzyku) może występować podobne ryzyko. Badacze odkryli, że u pacjentów z haploinsuficjencją genu OTULIN subpopulacje leukocytów we krwi są niezmienione. Co zaskakujące, naukowcy ustalili, że haploinsuficjencja genu OTULIN zakłóca wewnątrzkomórkową odporność komórek niehematopoetycznych na toksynę alfa, która stanowi czynnik wirulencji gronkowców. Nie u każdego człowieka z haploinsuficjencją genu OTULIN wystąpią ciężkie zakażenia. Ochronę u takich osób może zapewniać mechanizm kompensacyjny oparty na wysokich poziomach naturalnie wytworzonych przeciwciał neutralizujących toksynę alfa. „Malejąca na całym świecie zdolność do leczenia zakażeń może w praktyce oznaczać koniec współczesnej medycy, którą znamy. Badanie genomu pacjentów, którzy cierpią na ciężkie choroby zakaźne, pozwoli lepiej zrozumieć predyspozycję na te schorzenia na poziomie molekularnym i pomoże opracować innowacyjne i spersonalizowane strategie leczenia takich schorzeń”, dodaje na koniec Spaan.
Źródło: cordis.europa.eu